抗癌治療中“打鐵還需自身硬”的免疫療法

　　癌癥早已成為我們生活中的常見的慢性病，對(duì)于癌癥的治療措施，您是否還停留在手術(shù)、放療、化療呢?傳統(tǒng)治療手段經(jīng)典，但也存在一定弊端。如手術(shù)治療對(duì)于中晚期腫瘤通常不徹底，無法根除腫瘤;放療和化療雖然可以有效的控制很多腫瘤，但是它們對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞也有較大傷害。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和技術(shù)革新，近些年來非常火熱的免疫治療，已成為癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療中的一大熱點(diǎn)，并已逐步發(fā)展成為繼手術(shù)、化療和放療后的第四種腫瘤治療模式。今天就讓我們一起來了解一下什么是免疫療法，及其給癌癥治療帶來了怎樣翻天覆地的變化。

　　什么是腫瘤免疫治療?

　　正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)是可以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞的。但為了生存下來，腫瘤細(xì)胞能夠采取不同策略，逃避免疫細(xì)胞的圍剿和追殺，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。腫瘤細(xì)胞的這種特征稱為“免疫逃逸”。腫瘤-免疫循環(huán)分為七個(gè)環(huán)節(jié)：腫瘤抗原釋放→腫瘤抗原呈遞→啟動(dòng)和激活效應(yīng)性T細(xì)胞→T細(xì)胞向腫瘤組織遷移→腫瘤組織T細(xì)胞浸潤→T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞→清除腫瘤細(xì)胞。上述七個(gè)環(huán)節(jié)中，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

　　腫瘤免疫治療就是通過重新啟動(dòng)并維持免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等。免疫治療不僅效果好，而且還避免了對(duì)機(jī)體的損傷，因此近年來備受關(guān)注。

　　腫瘤免疫療法中的“戰(zhàn)斗機(jī)”

　　免疫療法的出現(xiàn)掀起了癌癥治療的變革，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑，在多種癌癥中都取得了令人矚目的療效。PD-1/PD-L1通路是最重要的免疫檢查點(diǎn)之一，腫瘤細(xì)胞通過過度表達(dá)PD-L1等分子，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而使得T細(xì)胞失活，導(dǎo)致T細(xì)胞無法發(fā)現(xiàn)及殺滅腫瘤細(xì)胞，幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。從2018年國內(nèi)首個(gè)PD-1抑制劑獲批至今(2014年世界首個(gè)PD-1抑制劑獲批)，國內(nèi)已有九種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，包括4種進(jìn)口藥，5種國產(chǎn)藥(信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、派安普利單抗;前4種已進(jìn)入醫(yī)保)。

　　國內(nèi)獲批的九種PD-1/PD-L1抑制劑的部分適應(yīng)癥

　　PD-1/PD-L1抑制劑是怎樣工作的呢?

　　免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)一種PD-1蛋白激酶，可幫助免疫細(xì)胞識(shí)別致病因子，包括腫瘤細(xì)胞。但是腫瘤細(xì)胞在演變的過程中，會(huì)狡猾的依據(jù)免疫細(xì)胞的蛋白激酶進(jìn)展出一種PD-L1配體，可去識(shí)別并結(jié)合免疫細(xì)胞的 PD-1，一旦PD-L1與PD-1結(jié)合，腫瘤細(xì)胞就像披上了羊皮的大灰狼，在我們身體里大搖大擺的擴(kuò)增，而免疫細(xì)胞就像失明了的獵人，再也無法看穿腫瘤細(xì)胞的真面目。

　　PD-1和PD-L1抑制劑就是去阻斷PD-1和PD-L1融合，撕下腫瘤細(xì)胞披著的羊皮，讓獵人(免疫細(xì)胞)恢復(fù)“火眼金睛”，從而消滅腫瘤細(xì)胞這些“大灰狼”!

　　PD-1/PD-L1抑制劑的副作用?

　　從PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制上就可以知道，PD-1/PD-L1抑制劑的副作用小，是遠(yuǎn)小于化療的。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對(duì)癥處理后，可逐步緩解。

　　然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風(fēng)險(xiǎn)。大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會(huì)出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾也會(huì)發(fā)生危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，選擇PD-1抑制劑治療時(shí)，也要時(shí)刻牢記風(fēng)險(xiǎn)，不可麻痹大意，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。

　　PD-1/PD-L1抑制劑給癌癥治療帶來什么變化?(以下結(jié)果均來自消化道腫瘤相關(guān)的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn))

　　(一)顯著延長了患者的生存期，提高了緩解率

　　與安慰劑相比，納武單抗作為三線或后線療法將難治性的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌或胃食管交界癌患者的12個(gè)月總生存率提高了兩倍多(26.2% vs 10.9%)，而且將中位總生存期延長了1.3倍 [1]。

　　與化療(紫杉醇或多西他賽)相比，納武單抗作為二線或后線療法顯著延長了不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗癌的總生存期(10.9 vs 8.4 個(gè)月;死亡風(fēng)險(xiǎn)比 0.77，p=0.019)[2]。

　　納武單抗聯(lián)合化療相比單純化療作為一線療法明顯延長了既往未治療過的、不能切除的、非HER2陽性的PD-L1 CPS≥5分的胃癌、食管癌或胃食管癌患者的總生存期(14.4 vs 11.1個(gè)月，p<0.0001 )和無進(jìn)展生存期(7.7 vs 6.0個(gè)月，p<0.0001) [3]。

　　與化療(多西他賽或伊立替康)相比，卡瑞利珠單抗單藥作為二線療法明顯延長了中國晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的總生存期(8.3 vs 6.2個(gè)月，p=0.0010) [4]。

　　與索拉非尼相比，信迪利單抗-貝伐珠單抗類似藥作為一線療法將中國不可切除的或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞患者的無進(jìn)展生存期延長了近兩倍(4.6 vs 2.8個(gè)月，p<0.0001) [5]。

　　與化療(5-氟尿嘧啶±貝伐單抗或西妥昔單抗)相比，派姆單抗單藥作為一線療法將微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的或攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進(jìn)展生存期延長了兩倍多(16.5 vs 8.2個(gè)月，p=0.0002)，同時(shí)將總緩解率從33.1%提高到了43.8% [6]。

　　(二)顯著改善患者的生活質(zhì)量，提高治療的成本效益

　　與化療相比，派姆單抗單藥治療具有臨床意義的明顯改善了未治療過的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的或攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量 [7]。

　　與化療相比，派姆單抗能夠明顯改善或維持PD-L1表達(dá)的晚期NSCLC患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量 [8]。

　　與伊匹單抗和達(dá)卡巴嗪相比，納武單抗是晚期黑色素瘤患者最具成本效益的治療方法 [9]。

　　(三)多款PD-1/PD-L1抑制劑已進(jìn)入醫(yī)保，治療費(fèi)用有望大幅度降低

　　除了療效以外，PD-1/PD-L1抑制劑的價(jià)格也是大家關(guān)注的重點(diǎn)。過去PD-1/PD-L1抑制劑一直被冠以“神藥天價(jià)”的標(biāo)簽，價(jià)格最高時(shí)年花費(fèi)可達(dá)百萬。隨著醫(yī)保政策的逐步落地，PD-1/PD-L1抑制劑的價(jià)格已經(jīng)下降至年花費(fèi)不超10萬元了，甚至低于2萬元。而且，隨著各類PD-1/PD-L1抑制劑的不斷研發(fā)上市，這款曾經(jīng)的“天價(jià)抗癌藥”也進(jìn)入了價(jià)格“內(nèi)卷”階段，加上派安普利單抗每年不到2萬元的“重磅價(jià)格”的公布，為后續(xù)的PD-1/PD-L1抑制劑醫(yī)保價(jià)格談判帶來一個(gè)預(yù)期價(jià)格：既然有PD-1抑制劑可以做到每年兩萬元的價(jià)格，其它PD-1抑制劑醫(yī)保后的價(jià)格同樣也可以達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(醫(yī)保局專家的談判能力這些年來我們有目共睹)。

　　“打鐵還需自身硬”，與化療、放療、靶向治療直接殺傷腫瘤細(xì)胞相比，免疫治療是通過打破腫瘤細(xì)胞的“免疫逃逸”，讓我們自己的免疫細(xì)胞肩負(fù)起其自身的責(zé)任，消滅導(dǎo)致我們生病的腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1抑制劑的誕生，對(duì)惡性腫瘤患者來說是治療上里程碑式的突破。讓我們一起認(rèn)真地了解它，合理地運(yùn)用它、利用它，讓它給我們帶來最大的治療效果!

　　參考資料：

　　[1]Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at leasttwo previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec2;390(10111):2461-2471.

　　[2]Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patientswith advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant toprevious chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517.

　　[3]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.

　　[4]HuangJ, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice ofchemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophagealsquamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.

　　[5]RenZ, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versussorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised,open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990. doi:10.1016/S1470-2045(21)00252-7.

　　[6]AndréT, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-HighAdvanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.

　　[7]AndreT, Amonkar M, Norquist JM, et al. Health-related quality of life in patientswith microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastaticcolorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy(KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021May;22(5):665-677.

　　[8]BrahmerJR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-liferesults for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC(KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1600-1609.

　　[9]MengY, Hertel N, Ellis J, et al. The cost-effectiveness of nivolumab monotherapyfor the treatment of advanced melanoma patients in England. Eur J Health Econ.2018 Nov;19(8):1163-1172.