上海阿特蒙|晚期頭頸部鱗癌新希望，PI3K抑制劑
磷脂酰肌醇3-激酶PI3K (The phosphatidylinositol 3-kinase)是一類高度保守的酶家族，是胞內(nèi)PI3K-Akt-mTOR信號軸的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路在細(xì)胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的很多成員分子都是癌癥、免疫以及控制血栓形成等過程中的關(guān)鍵藥物靶點。當(dāng)人體該信號通路被異常激活時，往往會導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。在人類多種腫瘤中，PI3K–AKT–mTOR信號通路是常見的調(diào)控異常通路。
PI3K家族成員可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調(diào)節(jié)亞基和一個催化亞基組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85，參考于第一個被發(fā)現(xiàn)的亞型(isotype)。催化亞基有4種，即p110α、β、δ、γ，而δ、γ僅限于白細(xì)胞，其余則廣泛分布于各種細(xì)胞中，由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成。不同異構(gòu)體的組織分布差異預(yù)示著這些PI3K不同亞型的抑制劑類藥物將會產(chǎn)生不同的活性和毒性。PI3Kα/β異構(gòu)體表達(dá)于多種組織中，而δ亞型則特異性表達(dá)于粒性白細(xì)胞中。PI3Kα異構(gòu)體表達(dá)廣泛，在胰島素信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。PI3Kγ則在心血管系統(tǒng)的許多細(xì)胞中表達(dá)。
PI3K激活發(fā)生在質(zhì)膜上，其激活是通過與RTK、RAS和膜上C-末端的磷酸化基序相互作用而介導(dǎo)的。PI3K作為胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。在膜脂代謝過程中，PI3K催化PI-4-P(PIP)生成PI-3,4-P2(PIP2)，催化PI-4,5-P2(PIP2)生成PI-3,4,5-P3(PIP3)。這些與膜結(jié)合的PI-3-P為多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供了錨定位點，進(jìn)而介導(dǎo)多種下游信號通路，例如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。
臨床研究表明,靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制劑對治療腫瘤有積極作用,包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、異構(gòu)mTOR抑制劑與催化mTOR抑制劑都有顯著的抗腫瘤效果。目前已有幾十種化合物進(jìn)入臨床試驗或上市,如兩種mTOR抑制劑temsirolimus與everolimus、兩種PI3K抑制劑idelalisib與copanlisib被FDA批準(zhǔn)上市。雖然這類新型抑制劑尚未完全研究成熟,仍有很多問題需要解決；但是從腫瘤精準(zhǔn)治療的角度來看,它們還是有著明顯的優(yōu)勢：,該類藥物可以利用生物標(biāo)志物來篩選敏感人群,以滿足個體化與精準(zhǔn)治療。
雖然目前利用鉸鏈區(qū)殘基的差異設(shè)計高選擇性的PI3K抑制劑取得一定進(jìn)展，但是仍存在一些缺點。例如，人體中部分PIP2脂質(zhì)以高親和力錨定在細(xì)胞膜中，因此底物結(jié)合位點較淺，深埋于細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)表面進(jìn)一步限制了小分子的進(jìn)入，這使得模擬ATP結(jié)構(gòu)，作用于鉸鏈區(qū)的小分子抑制劑往往需要較高的給藥濃度，隨之而來的是脫靶效應(yīng)帶來的毒副作用。
現(xiàn)已有部分選擇性PI3K抑制劑獲批上市。Zydelig (idelalisib)是全球首個上市的PI3Kδ抑制劑，于2014年7月獲批。臨床研究中發(fā)現(xiàn)idelalisib在聯(lián)用其他靶向或化療藥物在一線或二線中，出現(xiàn)了免疫介導(dǎo)的毒性和感染性并發(fā)癥。因此EMA和FDA在對Zydelig審查后，聲明臨床醫(yī)生不可以使用idelalisib治療先前未經(jīng)治的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，并建議所有經(jīng)治療的患者均需接受抗生素來預(yù)防感染。Alpelisib是FDA批準(zhǔn)的第一個用于乳腺癌治療的PI3Kα抑制劑，當(dāng)Alpelisib靶向PI3Kα?xí)r，觀察到此藥可以有效地降低特定突變組合的信號強度。雖然該藥被歸類為PI3Kα特異性藥物，但通常會觀察到嚴(yán)重的濃度依賴性副作用和耐藥性，分析其主要原因是該藥和之前開發(fā)的藥物一樣，都是ATP競爭性的，而PI3K各亞型之間的ATP結(jié)合位點幾乎相同，當(dāng)給藥濃度增加，不可避免地對其它亞型產(chǎn)生抑制作用。
選擇性PI3K抑制劑雖然在體外活性測試中有較好的亞型特異性，但是在體內(nèi)仍然無法實現(xiàn)有效的選擇性，使臨床有效性降低。因此對于研發(fā)低毒高效的PI3K抑制劑的開發(fā)與癌癥治療具有重要意義。
泛PI3K 抑制劑：
泛PI3K抑制劑目前有buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等。泛PI3K抑制劑可以作用于所有I型的PI3K亞型。即泛 PI3K 抑制劑目前抑制4種PI3K亞型：PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ與 PI3Kδ。
PI3K靶點迄今觀察到的毒性可分為三類：免疫介導(dǎo)的毒性，骨髓移植和感染相關(guān)疾病等。一些藥物也有別的相關(guān)毒性，比如高血糖，高血壓和精神相關(guān)疾病，特別是與非γ或δ亞型抑制劑。免疫介導(dǎo)引起的常見毒性是肺炎，肝炎和腸炎。
Buparlisib由Novartis公司研發(fā),是一種可口服的高效的泛PI3K抑制劑,也是目前經(jīng)歷測試最多的泛PI3K抑制劑。目前，Buparlisib在頭頸部鱗癌方面的綜合表現(xiàn)尤為突出。（BKM120）在晚期頭頸部鱗癌臨床試驗中已初步顯示和化療具有良好的協(xié)同作用。試驗組（BKM120+紫杉醇）相比對照組（安慰劑+紫杉醇），有更好的ORR（客觀緩解率）、PFS（無進(jìn)展生存期）和OS（總生存期），尤其是ORR和OS有明顯優(yōu)勢。
PI3K抑制劑-TL117膠囊：
TL117為口服膠囊劑型，是蘇州峻德生物科技有限公司研發(fā)自主研發(fā)的具有完全知識產(chǎn)權(quán)的小分子創(chuàng)新藥物，擬用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的治療。
TL117是泛PI3K抑制劑Buparlisib的衍生物。臨床前研究顯示，TL117具有特殊的活性，作用于p110 α/β/δ/γ，本身活性強，通過阻斷PI3K-Akt-mTOR腫瘤細(xì)胞信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。綜合臨床前藥理藥效、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果，預(yù)計TL117是一種口服的高效的pan-PI3K抑制劑,。
目前，TL117臨床試驗由上海市東方醫(yī)院腫瘤專家郭曄教授擔(dān)任主要研究者（PI），正在招募符合條件的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌受試者，有望能使晚期頭頸鱗癌患者尋找到新的治療機會。
