韓寶惠教授：ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC的治療同樣需要精準(zhǔn)再精準(zhǔn)

肺癌治療發(fā)展迅速，靶向治療引領(lǐng)長(zhǎng)期生存

   韓寶惠教授：肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤首位。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，肺癌的治療已經(jīng)取得長(zhǎng)足的進(jìn)步。回顧歷史長(zhǎng)河，肺癌的治療經(jīng)歷了化療時(shí)代、靶向治療時(shí)代，進(jìn)入到免疫治療時(shí)代。化療時(shí)代，不可切除晚期NSCLC患者接受傳統(tǒng)化療治療的療效不佳，中位OS只有1年左右。

   隨著對(duì)肺癌分子生物學(xué)更為深入的研究，肺癌精準(zhǔn)治療快速發(fā)展，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，靶向治療明顯延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。已有研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于ALK融合陽(yáng)性和ROS1融合陽(yáng)性晚期NSCLC，給予靶向藥物治療，患者的中位OS達(dá)到90個(gè)月左右[1-4]，靶向治療引領(lǐng)了肺癌的長(zhǎng)期生存。近年來(lái)，越來(lái)越多靶向治療藥物問(wèn)世，為肺癌更精準(zhǔn)的靶向治療時(shí)代提供可能。

   當(dāng)前肺癌已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代，免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的治療格局，讓一部分患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。優(yōu)化免疫治療方案，探尋免疫治療生物標(biāo)志物、更佳獲益人群，是未來(lái)讓更多驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的重要途徑。

ALK融合陽(yáng)性NSCLC已成為一種慢性病

   韓寶惠教授：2007年，日本學(xué)者首次在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因，后續(xù)ALK融合陽(yáng)性NSCLC被劃分為單獨(dú)的一種肺癌亞型。ALK融合基因被稱為“鉆石突變”，因?yàn)锳LK TKI為患者帶來(lái)了非常長(zhǎng)的生存時(shí)間，ALK融合陽(yáng)性NSCLC實(shí)際上已經(jīng)成為一種慢性病。

   克唑替尼作為全球shou個(gè)獲批的ALK TKI，開啟了ALK融合陽(yáng)性NSCLC的靶向治療時(shí)代。由于獲批上市時(shí)間最長(zhǎng)，克唑替尼積累了非常多的研究數(shù)據(jù)。來(lái)自美國(guó)、日本、法國(guó)的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，一線克唑替尼序貫下一代ALK TKI的“1+2”模式，讓ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者的中位OS已經(jīng)超過(guò)7年，達(dá)到86～89.6個(gè)月[1-3]，引領(lǐng)了晚期NSCLC生存基準(zhǔn)。

J-ALEX研究OS數(shù)據(jù)公布，后續(xù)治療選擇對(duì)生存期的影響同樣巨大

   韓寶惠教授：Ⅲ期J-ALEX研究的最終OS數(shù)據(jù)在2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布。中位隨訪時(shí)間為68.6個(gè)月，克唑替尼一線治療日本ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者的5年OS率達(dá)到64.11%，在數(shù)值上高于阿來(lái)替尼組的60.85%。后續(xù)治療情況分析結(jié)果顯示，克唑替尼組82.7%的患者后續(xù)接受了ALK TKI治療，其中78.8%的患者進(jìn)展后將阿來(lái)替尼作為二線治療。阿來(lái)替尼組則只有25.2%的患者后續(xù)接受ALK TKI治療[5]。

   回顧2020年ASCO年會(huì)公布的全球多中心、Ⅲ期ALEX研究數(shù)據(jù)[6]，阿來(lái)替尼和克唑替尼組的5年OS率分別為62.5%和45.5%，但克唑替尼組患者一線治療后僅有53.5%的患者后續(xù)接受了ALK TKI治療。綜合兩項(xiàng)研究的結(jié)果可見(jiàn)，阿來(lái)替尼5年OS數(shù)據(jù)相似（60.85%和62.5%），而克唑替尼組則存在較大的差異（64.11%和45.5%），其主要原因是克唑替尼組后續(xù)序貫下一代ALK TKI的患者比例存在較大差異（82.7%和53.5%）[5,6]。

   從耐藥機(jī)制層面而言，克唑替尼主要以藥理學(xué)耐藥為主，其次是ALK繼發(fā)突變和擴(kuò)增，旁路激活相對(duì)少見(jiàn)，序貫下一代ALK TKI可有效解決耐藥問(wèn)題。隨著下一代藥物在國(guó)內(nèi)可及性越來(lái)越高，克唑替尼一線治療進(jìn)展后，絕大多數(shù)患者均能夠接受序貫治療。

   與之相反，第二代ALK TKI主要以繼發(fā)突變和旁路激活為主，其中G1202R是最常見(jiàn)的繼發(fā)耐藥突變。第二代ALK TKI耐藥后治療選擇更加有限，ALEX研究中阿來(lái)替尼組只有38.1%的患者后續(xù)接受了下一代ALK TKI治療，而J-ALEX研究序貫ALK TKI治療的比例則為25.2%。

   整體而言，克唑替尼耐藥后有更大的機(jī)會(huì)序貫下一代ALK TKI，從而獲得長(zhǎng)期生存；而如果將第二代藥物放在一線，后續(xù)能夠序貫其他ALK TKI的比例較低，更多患者可能不得不接受傳統(tǒng)化療。而后續(xù)能否序貫ALK TKI治療，對(duì)ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者生存期的影響非常巨大。

   藥物選擇愈加豐富，ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC的治療需要更加精準(zhǔn)

   韓寶惠教授：ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC是肺癌精準(zhǔn)治療的典范，隨著越來(lái)越多ALK TKI獲批上市，臨床醫(yī)生也面臨著治療選擇的問(wèn)題。除了一線治療的療效外，如前文所述，還要更加關(guān)注藥物耐藥機(jī)制及后續(xù)治療選擇，注重患者的全程管理。

   此外，從精準(zhǔn)治療的角度，我們能否通過(guò)生物標(biāo)志物或臨床特征的篩選，從而更進(jìn)一步，為患者提供更加精準(zhǔn)和個(gè)體化的治療，例如哪些患者更有機(jī)會(huì)從“1+2”模式中取得長(zhǎng)期生存，哪些患者一線接受第二代ALK TKI后更有機(jī)會(huì)序貫其他ALK TKI治療，這可能是未來(lái)重要的探索方向之一。

   另一方面，EML4-ALK融合基因是最常見(jiàn)的ALK融合類型，而EML4-ALK融合基因又可以進(jìn)一步細(xì)分，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)17種EML4-ALK變體亞型，其中最常見(jiàn)的V1、V2和V3a/b，占總?cè)诤献凅w的90%[7]。既往有限研究數(shù)據(jù)顯示，與V2、V3a/b患者相比，V1患者接受ALK TKI治療后的PFS在數(shù)值上更高[8,9]。針對(duì)不同EML4-ALK變體亞型，給予不同的治療策略，同樣也是精準(zhǔn)再精準(zhǔn)的研究方向。但由于ALK融合基因的發(fā)生率只有5%左右，因此若要進(jìn)一步細(xì)分，開展相關(guān)研究，確實(shí)也存在不小的阻礙。

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