韓寶惠教授點(diǎn)評(píng)肺癌三大熱點(diǎn)——“靶向、免疫及聯(lián)合治療”
編者按：
對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者而言，針對(duì)EGFR和ALK突變的靶向治療是現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而獲得性耐藥不可避免，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約十個(gè)月左右。在此，我們有幸邀請(qǐng)上海阿特蒙醫(yī)院名譽(yù)副院長(zhǎng)韓寶惠教授結(jié)合第三代EGFR-TKI談?wù)勀壳胺伟┌邢蛑委熕幬锬退幍倪M(jìn)展。
肺癌靶向治療耐藥的主要機(jī)制及解決方法
關(guān)于肺癌靶向治療藥物的耐藥問(wèn)題是個(gè)永恒的主題。如果突變驅(qū)動(dòng)基因是陽(yáng)性的，無(wú)論是EGFR-TKI還是ALK-TKI，當(dāng)平均用藥時(shí)長(zhǎng)達(dá)十到十三個(gè)月左右，機(jī)體基本上都會(huì)產(chǎn)生耐藥。
導(dǎo)致EGFR-TKI的耐藥機(jī)制很多，其中最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是T790M的繼發(fā)突變，約占總耐藥比例的50%。此外，還有c-MET基因擴(kuò)增導(dǎo)致旁路激活，腺癌向小細(xì)胞肺癌類型轉(zhuǎn)化等耐藥機(jī)制。所以當(dāng)出現(xiàn)TKIs耐藥時(shí)，我們首先需要考慮的問(wèn)題是明確其耐藥的主要機(jī)制，然后根據(jù)耐藥機(jī)制來(lái)選擇后續(xù)的治療策略，而不能說(shuō)一種TKI耐藥了，就隨便換用另外一種TKI，那是不精準(zhǔn)的。因此，明確耐藥機(jī)制對(duì)治療至關(guān)重要。ALK-TKI的耐藥問(wèn)題也是一樣，導(dǎo)致ALK-TKI的耐藥機(jī)制同樣有很多種亞型，包括耐藥突變、旁路激活相關(guān)基因的擴(kuò)增以及細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化等等。
那么如何處理TKIs的耐藥問(wèn)題？例如針對(duì)EGFR-TKI耐藥，考慮其耐藥機(jī)制多為T790M突變，目前第三代EGFR-TKI中有一個(gè)非常特效的藥物--奧希替尼AZD9291。它對(duì)T790M突變非常有效，而且PFS在耐藥以后還能夠達(dá)到十個(gè)月左右，可見(jiàn)奧希替尼對(duì)T790M突變引起的EGFR-TKI耐藥能起到非常好的治療效果。所以如果存在T790M突變的耐藥機(jī)制，奧希替尼是shou選方案。
其他的耐藥情況要根據(jù)具體耐藥機(jī)制來(lái)選擇不同的治療策略，如針對(duì)小細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化，需要根據(jù)小細(xì)胞特征，選擇化療為主的治療方案。針對(duì)ALK-TKI耐藥問(wèn)題，現(xiàn)有第三代TKI艾樂(lè)替尼對(duì)各種耐藥機(jī)制引起的耐藥都能夠起到非常好的治療效果，中位PFS超過(guò)十個(gè)月，針對(duì)ALK-TKI耐藥是非常不錯(cuò)的一個(gè)選擇，且近期也將在我國(guó)上市，使得我們?cè)诳诉蛱婺崮退幰院笥幸粋€(gè)很好的應(yīng)對(duì)措施。
但是就目前而言，包括EGFR-TKI和ALK-TKI的第三代TKIs價(jià)格昂貴。如果患者存在EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)型基因陽(yáng)性，又應(yīng)用單純靶向治療，那么在TKIs耐藥以后還有個(gè)過(guò)渡方案，那就是選擇含鉑類藥物的兩聯(lián)化療方案，應(yīng)該能達(dá)到不錯(cuò)的療效。
肺癌免疫治療熱點(diǎn)
首先，肺癌免疫治療還不夠jing確，不是單純意義上的精準(zhǔn)。因?yàn)槊庖咧委熯€無(wú)法像靶向治療那樣選擇合適的人群，達(dá)到較高的有效率。所以，確切地講，免疫治療是半精準(zhǔn)，離靶向治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的精準(zhǔn)治療還有一段距離。
其次，回顧免疫治療的發(fā)展歷程，美國(guó)率先開(kāi)展腫瘤免疫治療，從2011年di一個(gè)免疫治療藥物—CTLA-4單克隆抗體上市，至今已經(jīng)七八年時(shí)間。我國(guó)在免疫治療領(lǐng)域?qū)嶋H上并沒(méi)有與發(fā)達(dá)國(guó)家處于同一起跑線上，雖然也加入了國(guó)際多中心免疫治療相關(guān)研究，但并沒(méi)有像我們?cè)贓GFR-TKI領(lǐng)域那樣起到引領(lǐng)作用。
近幾年，我國(guó)開(kāi)展了多項(xiàng)關(guān)于PD-1及PD-L1藥物的I期及II期臨床研究，但缺乏真正的III期臨床研究，在這方面還在繼續(xù)開(kāi)展工作。肺癌免疫治療是未來(lái)的重要方向，但是要走的路還很長(zhǎng)，免疫治療確切的療效和安全性還缺乏數(shù)據(jù)。
另外一方面，從國(guó)外現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)看，肺癌免疫治療一般是針對(duì)難治型患者，即選擇目前現(xiàn)有治療方法均無(wú)效的患者，尤其是野生型，即驅(qū)動(dòng)基因陰性的這一部分人群納入研究。也就是說(shuō)，免疫治療是針對(duì)難治型肺癌患者的二三線治療，如果二三線治療取得成功，則推薦級(jí)別可前推，即免疫治療可能會(huì)經(jīng)歷從三線到二線再到一線治療，從單藥到進(jìn)行組合的一個(gè)過(guò)程。
目前，國(guó)外批準(zhǔn)了很多免疫治療藥物聯(lián)合化療藥物的組合方案，這就大大擴(kuò)展了免疫治療的適應(yīng)癥和治療窗，對(duì)于免疫治療的發(fā)展起到了推波助瀾的作用。預(yù)計(jì)將來(lái)會(huì)出現(xiàn)許多包含免疫治療的聯(lián)合治療方案。據(jù)統(tǒng)計(jì)，真正符合PD-L1表達(dá)50%，又是TMB即突變負(fù)荷高的人群，在中國(guó)大概占10%左右。雖然針對(duì)這10%的患者采取單純免疫治療即能取得很好的療效，但大部分人群還是需要采取聯(lián)合治療方案才能取得臨床獲益。
肺癌聯(lián)合治療方案需強(qiáng)調(diào)安全性
針對(duì)聯(lián)合治療安全性的問(wèn)題，需要針對(duì)具體聯(lián)合治療的方案進(jìn)行具體分析。目前關(guān)于聯(lián)合治療安全性的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于聯(lián)合化療，且大部分聯(lián)合方案比較固定，一是培美曲塞加卡鉑，另外一個(gè)是泰索帝或者是白蛋白紫杉醇，目前還沒(méi)有擴(kuò)展到其他的化療藥物。
因此制定聯(lián)合治療方案需要非常慎重，例如應(yīng)用抗血管生成藥物貝伐株單抗進(jìn)行聯(lián)合治療，需要警惕此藥的不良反應(yīng)。貝伐株單抗是一種大分子單克隆抗體，主要不良反應(yīng)包括增加出血、蛋白尿等風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者，應(yīng)用靶向治療聯(lián)合免疫治療，目前存在兩大隱患：一是快速進(jìn)展，國(guó)際上的研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者應(yīng)用靶向治療，不但無(wú)效，而且會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)性進(jìn)展，這個(gè)比例在這類人群中很高。
第二就是對(duì)于內(nèi)臟器官功能的損害。最近美國(guó)也叫停了幾項(xiàng)關(guān)于聯(lián)合治療的臨床研究。其一是發(fā)現(xiàn)免疫治療聯(lián)合PD-1單抗出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎比例較高，且程度比較嚴(yán)重，存在較大的安全隱患。還有一項(xiàng)是應(yīng)用第二代ALK-TKICeritinib及PD-1聯(lián)合治療方案治療ALK陽(yáng)性患者，使肝臟毒性陡然增加。因?yàn)閱嗡嶤eritinib及PD-1出現(xiàn)肝毒性比例僅為1-2%，但這兩種結(jié)合進(jìn)行聯(lián)合治療引起肝毒性的比例超過(guò)37%，且出現(xiàn)致死性肝損害、肝功能衰竭的情況。
因此，聯(lián)合治療方案一定要強(qiáng)調(diào)安全性，如果安全性不可控，則不能進(jìn)行聯(lián)合。我們需要將聯(lián)合治療方案分為不同的類型和劑量，摸索出一整套安全有效的方法，因此開(kāi)展多樣化、大樣本的臨床研究十分必要。
專家簡(jiǎn)介
上海阿特蒙醫(yī)院名譽(yù)副院長(zhǎng)、呼吸內(nèi)科學(xué)科帶頭人，上海市領(lǐng)軍人才、you秀學(xué)科帶頭人，博士及博士后導(dǎo)師，醫(yī)院藥物試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)主任，國(guó)務(wù)院特貼享有者。任中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）執(zhí)行委員，CSCO腫瘤血管靶向?qū)Ｎ瘯?huì)主委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專委會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤專委會(huì)常委。中華醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，腫瘤專委會(huì)主任委員。上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤靶分子專委會(huì)副主委，主持及參加數(shù)十項(xiàng)國(guó)際及國(guó)內(nèi)肺癌新藥臨床多中心研究，發(fā)表200余篇肺癌領(lǐng)域的文章，帶教博士、碩士生三十余名。主編：《腫瘤生物免疫靶向治療》等多部專著；參編專著10余部。獲中華醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)、第八屆中國(guó)呼吸醫(yī)師獎(jiǎng)，多次獲上海市醫(yī)學(xué)科技二、三等獎(jiǎng)。
